ICH M3 非臨床安全性研究 2

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1. ICH M3 非臨床安全性研究 2 2020/10/14 Ver. 1.0

2. 多回投与時の毒性研究 投与期間・治療効果・臨床の目的に依存する • 哺乳類2種で実施する（片方はげっ歯類） • 臨床開発用と申請用の方法がある

3. 多回投与時の毒性研究: 臨床開発用研究 投与期間により、必要とされる非臨床試験の期間が異なる 最大投与期間 非臨床試験の期間 げっ歯類 その他の哺乳類 <2週間 2週間 2週間

   2週間－6ヶ月 臨床と同じ期間 臨床と同じ期間 >6ヶ月 6ヶ月 9ヶ月

4. 多回投与時の毒性研究: 申請用研究 長期投与を非臨床で行うことには価値がある 最大投与期間 非臨床試験の期間 げっ歯類 その他の哺乳類 <2週間 1ヶ月 1ヶ月

   2週間－1ヶ月 3ヶ月 3ヶ月 1ヶ月－3ヶ月 6ヶ月 6ヶ月 >3ヶ月 6ヶ月 9ヶ月

5. ヒトでの初回投与用量の決定 安全性の担保のために重要 • 用量依存性・薬理/毒理的応答・薬力学を考慮する • 副作用を発生させない用量＊を決定する • 探索的臨床研究での用量の決定を行う ＊No Observed

   Adverse Effect Level（NOAEL）: 有害事象が観察されない用量

6. 探索的臨床試験 早めにヒトで検証することで得られることが多い • 生理・薬理学的・医薬品の性質・治療などの知見を得る • 第1相臨床試験の初期に行う • 非臨床試験結果を利用して条件決定を行う

7. 探索的臨床試験 予定処方量により、事前非臨床試験が異なる 探索的臨床研究のための非臨床試験の実施例 臨床試験の状況 事前に求められる非臨床試験 投与用量 初回・最大投与量 薬理学的試験 毒性試験 遺伝毒性試験

   <100μg かつ 1/100 NOAEL 初回と最大は同じ 100μgを超えない In vitroの薬理対象・ 受容体プロファイル試験 単回投与毒性試験 臨床用量の1000倍まで 必要とされない SAR＊評価を行う 合計<500μg かつ 単回<100μg かつ 1/100 NOAEL 初回と最大は同じ 100μgを超えない In vitroの薬理対象・ 受容体プロファイル試験 7日間多回投与毒性試験 臨床用量の1000倍まで 血液学・臨床化学・剖検・組織 病理学的検証を行う 必要とされない SAR＊評価を行う 予想される治療法範囲・ 用量以下での単回投与試験 感受性の高い動物での 非臨床試験に従う 1/2 NOAELを超えない In vitroの薬理対象・ 受容体プロファイル試験 安全性のコアバッテリー試験 2種での単回投与毒性試験 臨床用量の1000倍まで 血液学・臨床化学・剖検・組織 病理学的検証を行う エームズ試験 （ヒスチジン要求性 変異試験）

8. 探索的臨床試験 予定処方量により、事前非臨床試験が異なる 探索的臨床研究のための非臨床試験の実施例 臨床試験の状況 事前に求められる非臨床試験 投与用量 初回・最大投与量 薬理学的試験 毒性試験 遺伝毒性試験

   MTD評価を行わない 14日までの治療域での投与 2種で毒性がある場合はNOAEL の1/50のAUCを与える用量で 実施 両方で毒性がない場合は非臨床 試験の最大用量の1/10 AUCを 超えない用量で実施 1種で毒性がある場合はNOAEL を超えない、毒性を示さなかっ た種の最大用量の1/2 AUCを超 えない用量で実施 In vitroの薬理対象・ 受容体プロファイル試験 安全性のコアバッテリー試験 2週間多回投与毒性試験 哺乳類2種で実施 臨床での最大用量におけるAUC 予想にしたがい用量を決定 エームズ試験 （ヒスチジン要求性 変異試験） 哺乳類での染色体異常発生を 調べる

9. 探索的臨床試験 予定処方量により、事前非臨床試験が異なる 探索的臨床研究のための非臨床試験の実施例 臨床試験の状況 事前に求められる非臨床試験 投与用量 初回・最大投与量 薬理学的試験 毒性試験 遺伝毒性試験

   MTD評価を行わない 14日までの非げっ歯類での 用量以下での投与 NOAELの1/50のmg/m2を与え る用量で実施 ヒトの最大被曝量が非げっ歯類 のNOAELにおけるAUC以下 か げっ歯類のNOAELの1/2 AUC の小さい方を選択する In vitroの薬理対象・ 受容体プロファイル試験 安全性のコアバッテリー試験 2週間多回投与毒性試験 哺乳類2種で実施 臨床での最大用量におけるAUC 予想にしたがい用量を決定 エームズ試験 （ヒスチジン要求性 変異試験） 哺乳類での染色体異常発生を 調べる