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ICH S2 遺伝毒性研究 3
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xjorv
November 05, 2020
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ICH S2 遺伝毒性研究 3
ICH S2は遺伝毒性研究についてのガイドラインです。3では哺乳類でのin vivo試験についてまとめています。
xjorv
November 05, 2020
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Transcript
ICH S2 遺伝毒性研究 3 2020/10/29 Ver. 1.0
In vivo試験の推奨事項: 染色体異常検出 骨髄細胞の染色体異常・小核化で調べる • マウス・ラットの骨髄細胞を用いる • マウス末梢血赤血球・ラット網状赤血球を用いることもある • フローサイトメトリーなどはバリデートして用いる
*赤血球は小核を調べるのに用いる。フローサイトメトリーは各細胞のDNA量を測定する方法
In vitro試験: その他の遺伝毒性試験 in vivo/vitro試験を検証するために追加試験を行うこともある • 細胞分裂が起こりにくい場合28日試験が必要 • 5つの試験法でDNA変異を計測する場合もある 1.
1細胞ゲル電気泳動(Comet Assay) 2. アルカリ抽出法 3. 遺伝子組み換えマウスでの遺伝子変異試験 4. DNA共有結合試験 5. 肝臓でのDNA合成の測定試験
用量決定: 短期試験 1-3回投与では2000mg/kgを上限とする • 最大用量は1 mMまたは0.5 mg/mL • 耐性を示した場合は毒性から決定する •
Comet Assayや変異試験から決定するときもある • 最小用量は最大容量の2-3ケタ低量になる
用量決定: 多回投与試験 2つのオプションがある • Option 1 毒性試験の用量を用いる • Option 2
1. Maximum feasible Doseから決定する 2. 14日以上の試験なら1000mg/kgとする 3. 飽和にいたる用量 4. 急性投与量の半分 のどれか
血球・骨髄毒性があるものについて 毒性を示す量の半分程度で実施する • 3-4日処理した時点での血液の試験 • in vitroでの哺乳類細胞での小核試験 • 急性用量での骨髄細胞小核試験 などの追加試験を行うことも有用
in vivoで陰性の場合 in vitroを実施しない/陽性の時には毒物動態の検証が必要 • 細胞毒性試験: 小核試験/肝臓での試験など • 暴露: 血中量・血漿中量、組織濃度
in vitroで陽性の時、以下のin vivo試験を検証する 他の投与経路・種・組織で検証することもできる
in vivo/vitroで陰性の場合 通常の吸収・分布・代謝・排出研究に結果は従う
in vivoでのサンプリング時間 OECD(1997)に従い実施する • 数週の試験で実施するときは、最終投与の次の日 • その他の場合は試験により適切に選ぶ 1. DNAダメージなら最終投与後2-6時間 2.
単回投与なら投与数時間後と24時間後
使用する動物の数 OECDの推奨に従い実施する • 毒性試験に用いるすべての動物を対象にはしない • 毒性試験用検体からランダム抽出して実施する
オス/メスのげっ歯類の使用 性別特異的医薬品では、適切な性別を選択する • 急性投与では、性差がある場合両方を用いる • 普通はオスだけ使っていれば問題ない • 性差がなければ、結果は片方の性のものを用いる* *多回投与のとき
投与経路 臨床での投与経路を用いる • 全身暴露を調べるときには変えてもよい *部分投与剤(皮膚剤など)での全身曝露について調べる場合を指す
陽性対照の使用 すべての検査で準備しなくてよい • 定期的な実施を行う • 検査の信頼性が立証されてから準備する