局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験ガイドライン 2

局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験ガイドラインは、経皮吸収型製剤における先発製剤と後発製剤の同等性を担保するための生物学的同等性試験について定めています。2では薬理学的試験について記載します。

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1. 局所皮膚適用製剤の 後発医薬品のための 生物学的同等性試験ガイドライン 2 2020/10/11 Ver. 1.0
2. 薬理学的試験 適用時の薬理学的反応から評価する方法 • 臨床効果・血中濃度＊と相関のある薬理学的反応が対象 • コルチコステロイドによる血管収縮が例 ＊正確にはバイオアベイラビリティ
3. 蒼白化反応 血管収縮による皮膚の白斑化のこと • コルチコステロイドによる血管収縮により起こる • 適用部・非適用部の色の差を5段階スコアで評価する • 色差計・目視観察＊の2法が定められている ＊目視観察では測定者・被検者・観察部位を盲検化すると記載されている
4. 適用時間と蒼白化反応 最大薬理効果の半分の効果を示す時間で評価する • 最大薬理効果をE max 、評価時間をT 50 と呼ぶ • 蒼白化が消失するまで経時的に反応を観察する • 観察時点は通常5点で、予試験で定める
5. 適用時間と蒼白化反応 最大薬理効果の半分の効果を示す時間で評価する • 最大薬理効果をE max 、評価時間をT 50 と呼ぶ • 蒼白化が消失するまで経時的に反応を観察する • 観察時点は通常5点で、予試験で定める
6. E max とED 50 右の式での回帰からE max とED 50 を求める = 0 + ∙ 50 +
7. AUEC max とT 50 右の式での回帰からAUEC max とT 50 を求める = 0 + ∙ 50 + ＊計算の詳細は付録2に記載されているが、文書の理解としてこれが正しいのか不明 https://www.pmda.go.jp/files/000160683.pdf
8. ステロイド応答性被検者の選択 適用時間とともに蒼白化が進む被検者を選択する • 蒼白化測定値を2時点（T1、T2＊）で測定する • T1、T2での測定値（AUEC）の比を取る • AUEC T1 /AUEC T2 > 1.25となる被験者を選ぶ ＊T1＝T50/n、T2=T50×nで、n=2またはn=3とする
9. 本試験 被験者数・適用部位数は予試験結果で決定する 1. 試験製剤・標準製剤を1～数ヶ所割付する 2. 製剤非適用部位を2ヶ所割付する 3. 色差計を使う場合は製剤塗布前にベースライン測定する 4. 製剤を適用する
10. 本試験 被験者数・適用部位数は予試験結果で決定する 5. 定められた時間に製剤を除去する 6. 蒼白化反応を経時的に測定する 7. 被験者ごとにAUECを計算する ＊複数の観察部位がある場合は、被検者ごとにAUECの平均値を取る
11. 統計処理 同等性評価パラメータはAUECとする • AUECが負の値であれば、対数変換しない • 標準・試験製剤の平均値の差の90%信頼区間を計算する • 信頼区間が判定基準内であれば同等とする