Short introduction to systems genetics

Talk given at Tufts Genetics Graduate Program Retreat 9/25/2015

Transcript

1. Harnessing natural genetic diversity to understand normal development, disorder, and disease. “Systems Genetics” Steven Munger The Jackson Laboratory @stevemunger Slides available at https://speakerdeck.com/stevemunger
2. Our genetic differences make us unique. •  Eye color, height, behavior •  Genetic predisposition to disease •  Drug efficacy/toxicity
3. Is the mouse a good model of human biology?
5. Why didn’t I see this adverse effect in my mouse model?
6. Photo: Brynn Voy Embracing genetic diversity Founder Strains of the Collaborative Cross/ Diversity Outcross Morgan  &  Welsh,  Mamm.Gen.,  2015  
7. Collaborative Cross Outbreeding Diversity Outbred Inbreeding The Mouse Diversity Outcross: A designed discovery population
8. 50 40 30 20 10 Body weight (gm) 7/11/2014 7/31/2014 8/20/2014 date 50 40 30 20 10 Body weight (gm) 7/11/2014 7/31/2014 8/20/2014 date female DO mice male DO mice DO mice are genetically and phenotypically diverse Alan Attie & Mark Keller Female DO mice Male DO mice
9. Diversity Outbred mice exhibit phenotypes far exceeding the range observed in the founder strains.
10. b MS pping Inbreeding Outbreeding Founder Strains Collaborative Cross (CC) Diversity Outcross (DO) A/J C57BL/6J 129S1/SvImJ NOD/ShiLtJ NZO/H1LtJ CAST/EiJ PWK/PhJ WSB/EiJ Discovery è Predictions è Validation Diversity Outbred (DO)
11. a b 192 DO Livers Proteins Peptides Transcripts Short Reads eQTL pQTL RNA-Seq MS/MS eQTL Mapping pQTL Mapping Compare 1 ? How  does  gene6c  varia6on  influence  protein  abundance?   Collaboration w/ Gary Churchill (JAX), Steve Gygi, Joel Chick (HMS)
12. Mapping regions of the genome (QTL) that influence transcript (eQTL) and protein (pQTL) abundance Linear  Model  1:     y  ~  covariates     Linear  Model  2:    y  ~  covariates  +  Q     Gene1  exp  ~  Sex  +  Diet  +  SNP1.geno     Marker  regression  for  each  of   64,000  SNPs    
13. Protein Location pQTL Location 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1819 X 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 X • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • a 200 No pQTL Local pQTL Distant pQTL c e d b Total eQTL pQTL 3477 2289 1403 N=8050 Which  gene6c  variants  affect  transcript  abundance?   Which  affect  protein  abundance?  How  do  they  compare?   Transcriptome   Proteome  
14. Protein Location pQTL Location 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1819 X 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 X • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • a c e d −2 −1 0 1 2 −3 −2 −1 0 1 2 Protein Transcript r = 0.84 −3 −2 −1 0 1 2 Protein −2 −1 0 1 2 −3 −2 −1 0 1 2 Protein Transcript r = 0.69 −3 −2 −1 0 1 2 Protein Acss3 La Glul Pp Local eQTL, local pQTL N Distant eQTL, distant pQTL L b eQTL pQTL The  Liver  pQTL  Landscape   pQTL Loc 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 b Total Local Distant eQTL pQTL 3477 2322 1155 2289 338 1390 1951 13 1403 N=8050 f Local regulation
15. Protein Location pQTL Location 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1819 X 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 X • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • a 150 200 ency No pQTL Local pQTL Distant pQTL c 30 40 50 | Transcript Local pQTL 20 25 30 Distant pQTL | Transcript e d −2 −1 0 1 2 −3 −2 −1 0 1 2 Protein Transcript r = 0.84 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • −2 −1 0 1 2 −3 −2 −1 0 1 2 Protein Transcript r = 0.04 −2 −1 0 1 2 −3 −2 −1 0 1 2 Protein Transcript r = 0.69 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • −2 −1 0 1 2 −3 −2 −1 0 1 2 Protein Transcript r = 0.22 Acss3 Lars2 Glul Ppie Local eQTL, local pQTL No eQTL, local pQTL Distant eQTL, distant pQTL Local eQTL, distant pQTL b Total eQTL pQTL 3477 2289 1403 N=8050 The  Liver  pQTL  Landscape  
16. Models  of  Protein  Expression  Regula6on   (N  =  1390)   (N  =  338)   (N  =  2322)   (N  =  13)   (N  =  1951)