後発医薬品の生物学的同等性試験 ガイドライン 概要 1

後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインは、後発医薬品の承認申請に必要な、先発製剤との同等性を評価するために実施する臨床試験の方法について説明したものです。(1)では傾向即放製製剤の同等性試験についてまとめています。

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1. 後発医薬品の生物学的同等性試験 ガイドライン 概要 1 2020/10/3 Ver. 1.0
2. ガイドラインの概要 2020年3月19日 薬生薬審発0319第1号 • 平成9年に発出されたガイドラインの一部改正 • 医療用後発医薬品に適用される • 先発医薬品とバイオアベイラビリティを比較する
3. 用語 バイオアベイラビリティ • 有効成分の血中量の時間変化を指す 生物学的に同等な製剤 • バイオアベイラビリティが同等である製剤 治療学的に同等な製剤 • 治療効果が同等である製剤 先発医薬品とバイオアベイラビリティを比較することで、 先発医薬品と同等の効果を持つことを証明する
4. 試験のタイプ 剤形によって試験方法が異なる • 経口即放性製剤 • 経口徐放性製剤 • 経口腸溶性製剤 • 非経口生剤
5. ガイドラインの項目 どの剤形でも、ある程度流れは決まっている • 標準製剤・試験製剤の選択 • 試験法 • 測定 • 評価法
6. 標準製剤の選択 3ロットの溶出試験から先発製剤を選択する • 溶出試験の結果、中間の溶出性を示すものを選ぶ • 以下の場合は、どのロットを選らんでもよい 3ロットとも15分以内に平均85%以上溶出 通常の溶出試験を適用しない場合は、 • 溶出性・放出性が中間のものを選ぶ
7. 標準製剤の選択: 溶出液 溶出試験の試験液は以下から選択する • 規格試験の溶出液 • 溶出性から選ぶ溶出液 少なくとも平均85%以上の場合は溶出性の最も遅い液 いずれも平均85%以下の場合は最も溶出の速い液 試験は50回転パドル法、6ベッセル以上で行う
8. 試験製剤の選択 製造した試験（後発）製剤を選択する • 実生産ロットと同じ製法で製造する • 実生産ロットの1/10以上のスケールで製造する • 均一な溶液製剤ではロットが小さくてもよい • 標準製剤との含量の差が5%以内が望ましい
9. 生物学的同等性試験: 即放製製剤 大きく2つの項目に分かれる 試験法 • 実験計画・例数・被検者・投与条件・測定・休薬期間 評価法 • 評価パラメータ・許容域・統計・同等性判定
10. 試験法: 実験計画 原則としてクロスオーバー法で行う 被検者A群 被検者B群 試験1 試験2 先発製剤 後発製剤 先発製剤 後発製剤 休 薬 期 間 休薬期間中に有効成分が消失しない場合は 並行群間比較試験法 を用いてもよい
11. 試験法: 例数 検証に十分な例数で行う • クリアランスの個体内変動が大きく、例数が多くなる場合 • 多回投与試験 • 安定同位体の同時投与 が有効 ＊生物学的同等性試験における信頼区間に基づく例数設計について、普通は検出力（Power）が0.8以上になるようにする https://www.jstage.jst.go.jp/article/jscpt1970/31/6/31_6_715/_pdf
12. 試験法: 被検者 健康成人志願者を被験者とする • 溶出試験で「著しい差」がある場合は • pH6.8付近で「特異的に著しい差」がある場合は 適用集団を対象とする 低胃酸の被検者で試験する ＊薬効・副作用が強い場合にも適用患者で試験する ＊遺伝子多型でクリアランスのばらつきが大きい場合は、クリアランスの大きい被検者で試験する
13. 「著しい差」と「特異的に著しい差」 「著しい差」は以下の場合を指す • 一方の溶出率が80％に達したとき、他方が50%未満＊ • 一方の溶出率が他方の60％以下（速い方が15分85%のとき） • 一方の溶出率が他方の60％以下（試験時間の溶出が80%未満のとき＊） 「特異的に著しい差」は以下の場合を指す • pH6.8付近で「著しい差」が観測され、かつ • pH6.8以外では「著しい差」が観測されない ＊例外項がいくつかある
14. 試験法: 投与条件 投与量と投与法が決められている 投与量 • 1投与単位もしくは臨床上用量を用いる 投与法 • 単回投与が基本。繰り返し投与するものは他回投与
15. 試験法: 投与条件－単回投与 絶食と食後投与を行う • 10時間以上の絶食後、被験製剤を150mL前後の水とともに投 与し、投与後4時間は絶食 • 低脂肪食を20分以内に取り、用法通りの時間＊に投与する • 絶食で血中濃度が低くなる・有害事象が多くなるときに選択 • 溶出性改善製剤は絶食・食後の両方を行う ＊記載がないときは30分後。食後の低脂肪食は700kcal、溶出性改善製剤の食後は900kcalの高脂肪食を用いる 絶食投与 食後投与
16. 試験法: 投与条件－多回投与 体液採取するときは、原則絶食投与とする • 投与間隔は等間隔とする • 体液採取までは食間投与とする • 食事と投与の間隔は2時間以上取る
17. 試験法: 測定 測定には以下の項目について記載されている • 採取体液 • 採取回数および時間 • 測定成分 • 分析法
18. 試験法: 測定－採取体液 原則として血液を取る • 尿を採取体液とすることもある
19. 試験法: 測定－採取回数と時間 C max 、AUC等の評価に十分な回数採取する • 投与直前に1点 • C max に達するまでに1点 • C max 付近に2点 • 消失過程に3点 7点以上取る必要がある AUC t がAUC ∞ の80%以上になるまで測定
20. 試験法: 測定－同等性試験のパラメータ C max 、AUCが同等性判定のパラメータ • C max • AUC • T max • T 1/2 • MRT 血中最大濃度 血中濃度の時間積分 C max の時間 C max の半分になる時間 ＊AUC t は最終点までのAUC、AUC ∞ は時間無限大時のAUC。AUC t を同等性判定値として取る 平均滞留時間
21. 試験法: 測定－測定成分と分析法 原則として、有効成分の未変化体を測定する • 合理的理由があれば、主活性代謝物でもよい • 立体異性体のうち、薬効寄与が大きい方を測定する • 分析法にはバリデーションが必要 • 測定物の安定性等を考慮する ＊薬効への寄与がわからなければ、分離測定しなくてよい
22. 試験法: 休薬期間 有効成分が血中から消失するのに十分な期間休薬する • 消失半減期（t 1/2 ）の5倍以上を取る
23. 試験法: 評価法 単回投与ではAUC t とC max を評価パラメータとする • C max は実測値、AUCは台形として計算 • デコンボリューションのF＊をAUCの代わりにできる • 多回投与ではAUC τ をAUCの代わりに用いる • AUC ∞ 、T max 、MRT、k el ＊は参考パラメータ ＊F: 投与された薬物のうち、全身循環血に到達した割合、k el : 消失速度定数、クリアランス/分布容積で計算 http://plaza.umin.ac.jp/~jstdm/yogo/yogo.html#ke
24. 試験法: 同等の許容域 試験・標準製剤の平均値の比が0.80-1.25のとき同等 • パラメータが対数正規分布すると仮定する • 90%信頼区間で同等性評価を行う • 有意水準5%の片側検定を2つ行ってもよい
25. 試験法: 同等性の判定 試験・標準製剤の対数平均値の差の90%信頼区間で判定する • 信頼区間がlog(0.80)~log(1.25)の範囲にある • 対数平均値の差がlog(0.90)~log(1.11)で溶出挙動が類似 上に適合しない場合は以下の条件でも適合とできる＊ ＊例数は20以上（一群10以上）必要