ICH M3 非臨床安全性研究

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1. ICH M3 非臨床安全性研究 1 2020/10/13 Ver. 1.0

2. ガイドラインの概要 臨床開発前の非臨床安全性研究についてのガイドライン • 臨床試験を折りよく実施すること • 3R＊にしたがい、動物使用をへらすこと を主な目的とする ＊Reduce, Refine, Replaceの略。減らし、改善し、置き換えること

3. ガイドラインの対象 承認申請に必要な非臨床安全性研究 • 薬理学的研究（Pharmacology） • 一般的な毒性研究 • 毒物動態学研究（Toxicokinetic） • 薬物動態学研究（Pharmacokinetic）

   • 生殖毒性研究（Reproduction toxicity） • 遺伝毒性研究（Genotoxicity） • 長期使用毒性・発がん性研究 • 光毒性研究（Phototoxicity） • 免疫毒性研究（Immunotoxicity） • 動物胎児毒性 • 乱用性（Abuse liability） などを調べるもの

4. 一般的な原則 動物試験を通じて以下を調べる • 毒性の対象器官、用量依存性、暴露の影響 • 可逆的な変化の可能性 臨床試験での用量・検討内容を定めるために実施する

5. 毒性研究のための高用量の選択 最大耐性用量（MTD）時の応答を調べる • 急性・慢性毒性では1000mg/kg/day程度で行う • 処方量が多い場合、臨床暴露の10倍/2000mgまで増やす • USの3相臨床試験時は臨床暴露の50倍のマージンを取る ＊Maximum tolerated

   dose。Maximum feasible dose（最大使用可能用量）を用いる場合もある

6. 薬理学的研究 ICH S7Aに記載されている • 心血管・中枢神経・呼吸に対する安全性を調べておく • 初期の薬力学研究＊は探索的開発時に実施する ＊薬物の組織濃度分布と薬理作用の時間変化を定量的に解析するもの

7. 毒物・薬物動態学(PK)的研究 ICH S3Aに記載されている • 血漿蛋白結合、代謝蛋白結合については臨床前に評価する • PK情報（吸収・分布・代謝・排出）はP3前までに評価する • 代謝への影響もP3前までに評価する ＊PK:

   Pharmacokinetics、薬物の生物内動態・相互作用を調べる研究を指す

8. 急性毒性研究 用量増加・用量範囲研究で行う • 古典的には2種の哺乳類の単回投与で定めていた • 用量増加・用量範囲で定めていれば単回投与は必要ない • 第3相臨床研究での過剰用量の影響を推定するのに有用