ICH Q1A 新規有効成分（原薬）の安定性試験について

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1. ICH Q1A Stability testing of New Drug Substances and Products:

   原薬について 2020/7/17 Ver. 1.0

2. ICH Q1A 新規有効成分と新規製剤の安定性試験 • 1992年にStep2に移行 • 1993年にガイドライン発行 • 2000年に一度改訂 •

   Q1F＊の発行を受けて、2003年に改訂 ＊気候区分に依存した安定性試験のガイドライン

3. ガイドラインの対象 新規有効成分/製剤の承認申請のための安定性試験が対象 • サンプリングや剤形・包装に依存した部分は対象外 • 新剤形の安定性試験はICH Q1Cに記載 • 生物学的製剤の安定性試験はICH Q5Cに記載

4. 安定性試験の基礎 時間・温度・湿度・光が医薬品に与える影響を調べる • 有効期限・保管条件決定のための情報をもたらす • 日本・EU・USの環境を元にしている（気候区分IとII） • 気候区分IIIとIVはQ1Fで対応

5. 原薬: Stress testing ストレス環境下での分解産物の特定を行う • 分解反応経路、原薬安定性の理解につながる • 解析法による安定性評価をバリデートできる • ストレスは温度・湿度＊が基本

   • 必要であれば酸化・光分解についても調べる • 溶液のpH・光安定性も同時に行う ＊温度は10ºCずつ上げて調べ、湿度は75％かそれ以上で調べる

6. 原薬: ロット(Batch)選択 始めの少なくとも3バッチを対象とする • パイロットスケール＊を最小とする • 合成経路は製品と同じである必要がある • 最終製品と同等のもので試す ＊少量実験規模と製造規模の中間ぐらいの量で生産すること。試験的製造のうち、規模の大きいもの

7. 原薬: コンテナの密閉 安定性試験中のコンテナについて • 製品の保管・輸送に用いるもの＊を使う ＊もしくは、製品に使うものと同等のもの

8. 原薬: 規格 試験の種類と適合条件はQ6、分解産物についてはQ3Aで規定 • 保管時の変化、品質・安全性・効能への影響を調べる • 物理的・化学的・生物学/微生物学的観点からの試験を含む • 手法はバリデートされている必要がある •

   手法により、試験回数やサンプル数は異なる

9. 原薬: 試験の頻度 長期・加速＊・中間的試験により異なる • 長期試験 初年度は3ヶ月、2年目は6ヶ月、それ以降は 12ヶ月置きに試験を行う • 加速試験 最初と最後を含む最低3点（0,3,6ヶ月）を調べ

   る。6ヶ月まで行うことを推奨 • 中間的試験 最初と最後を含む最低4点を調べる。12ヶ月ま で行うことを推奨 ＊高温・高湿度で行う安定性試験のこと

10. 原薬: 保管条件 試験の種類 保管条件 申請時に必要な 最短の期間 長期試験 25±2ºC/60±5%RH または 30±2ºC/65±5%RH

    12ヶ月 中間的試験 30±2ºC/65±5%RH 6ヶ月 加速試験 40±2ºC/75±5%RH 6ヶ月 中間的試験は必要に応じて＊実施する ＊輸送時の安定性を調べたいとき、長期6Mで規格を外れるような変化が起きたときなど

11. 原薬: 保管条件（冷蔵の場合） 製品を冷蔵保管する場合には条件が異なる 試験の種類 保管条件 申請時に必要な 最短の期間 長期試験 5±3ºC 12ヶ月

    加速試験 25±2ºC/60±5%RH 6ヶ月 ＊加速3/6Mで変化があった場合には、長期試験でリテスト期間を決める

12. 原薬: 保管条件（冷凍の場合） 試験の種類 保管条件 申請時に必要な 最短の期間 長期試験 -20±5ºC 12ヶ月 製品を冷凍保管する場合には加速試験がなくなる

    ＊短期的に5±3ºCや25±2ºCで処理して、外に出したときの影響を調べておく必要がある -20ºC以下で保管する場合には、その時々に条件を定める

13. 原薬: 安定性のコミットメント 承認時にリテスト期間の安定性が終わっていないときの対応 • リテスト期間まで安定性試験を続ける誓約を示す • 安定性が完了している場合は基本的に必要ない • 3バッチの結果がない場合には誓約が必要 •

    製造ロットでの安定性がない場合にも誓約が必要 ＊リテスト期間: 最初の試験により製品品質が担保されている期間のこと。過ぎたらもう一度試験を行う

14. 原薬: 安定性の評価 分解や変化が十分に小さいことを示す • 十分に小さければ正当な統計解析は不要 • 95%信頼範囲（片側）が規格内であれば適合としてよい • 分解過程は線形回帰を行う •

    正当な理由がない場合には外挿は行わない ＊外挿: 線形回帰のうち、データがない範囲での推定のこと

15. 原薬: Statement/ラベル 保管条件はラベルに記載する • 記載方法は地域の規制にしたがう • 保管条件の記載は安定性試験結果にしたがう • 「普通の環境」や「室温」＊などの表記は避ける •

    リテスト期間は安定性試験にしたがい決め、表記する ＊Ambient condition, room temperatureなど