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SACNAS 2016

SACNAS 2016

Using data science to study human brain genomic measurements

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Leonardo Collado-Torres

October 15, 2016
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Transcript

  1. Using Data Science to Study Human Brain Genomic Measurements Leonardo

    Collado-Torres @fellgernon
  2. Mo#va#ng problem: iden#fy and validate regions of the genome that

    change expression during brain development
  3. Research theme - annota#on-agnos#c - reproducible analyses - easily accessible

    data - sta#s#cal tools for the genomics community
  4. RNA-seq reads Genome (DNA) RNA transcripts (many possible variants) Measuring

    gene expression: RNA-seq Adapted from @jtleek
  5. Genome (DNA) Mapped reads Adapted from @jtleek Common analysis pipelines:

    • Feature coun#ng (gene or exon level) • Transcript assembly
  6. Challenges in counting hBp://www-huber.embl.de/users/anders/HTSeq/doc/count.html

  7. Annotation variation Frazee et al, Biostatistics, 2014

  8. Project size is increasing • • • • • •

    • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 2009 (11) 2010 (46) 2011 (121) 2012 (235) 2013 (408) 2014 (625) 2015 (548) 2016 (18) 7 8 9 10 11 12 Project size in base−pairs over the years log10 base−pairs per project hBps://jhubiosta#s#cs.shinyapps.io/recount/
  9. Genome (DNA) Mapped reads Adapted from @jtleek

  10. DER finder approach •  Find con#guous base pairs with Differen#al

    Expression signal à DE Regions or DERs •  Find nearest annotated feature
  11. coverage vector 2 6 0 11 6 Genome (DNA) Read

    coverage Adapted from @jtleek
  12. None
  13. None
  14. Identifying brain development DERs Fetal Infant Child Teen Adult 50+

    6 / group, N = 36 Discovery data Null: Alt: Models Initial results Jaffe et al, Nat. Neuroscience, 2015 50,650 DERs replicated 63,135 DERs Final results
  15. Jaffe et al, Nat. Neuroscience, 2015

  16. Widespread differential expression of novel transcriptional activity Jaffe et al,

    Nat. Neuroscience, 2015
  17. Age-associated DERs lack regional specificity in the human brain BrainSpan

    data Jaffe et al, Nat. Neuroscience, 2015
  18. Propor#on of Cells Expression changes across development may represent a

    changing neuronal phenotype Jaffe et al, Nat. Neuroscience, 2015 Estimation method: Houseman et al, BMC Bioinformatics, 2012
  19. Chromatin immunoprecipitation seq. http://assets.illumina.com/content/dam/illumina-marketing/images/techniques/large/web-graphic-chipseq-workflow-large.jpg

  20. Common ChIP-seq analysis pipeline Sample 1 Sample 2 ... Sample

    N 1 call peaks call peaks call peaks U 11 U 12 U 1N Number of unique peaks Merge unique peaks Total peaks: U merged ≤ U 1 + U 2 Determine differentially bound peaks between groups 1 & 2 Total tests: U merged 1 Total: U 1 Sample 1 Sample 2 ... Sample N 2 call peaks call peaks call peaks U 21 U 22 U 2N Number of unique peaks 2 Total: U 2 Group 1 Group 2 (A) (A) (B) (C)
  21. None
  22. Brain ChIP-seq data EpiMap project

  23. Variation mostly explained • • • • • • •

    • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 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  24. Differentially bound regions 0 16 64 128 256 512 A:N−:−

    A:N+:− A:N−:+ A:N+:+ D:N−:− D:N+:− D:N−:+ D:N+:+ Coverage PRB2, 0 bp from tss: overlaps 5' − + Genes 11652500 11653000 11653500 11654000 11654500 − Tx chr12
  25. Collado-Torres et al, F1000Research, 2015 regionReport chr start end strand

    p-value chr1 1000 2000 + 0.9 chr2 5000 8000 - 0.001 chr3 2468 2668 + 0.051 . . . . . . . . . . . . . . . chrX 6000 6300 + 0.009 chrX 6500 6800 - 0.5 Genomic workflow: identify regions renderReport (A) default (B) custom (C) derfinderReport (D) DESeq2Report (E) edgeReport Create HTML/PDF report
  26. Collado-Torres et al, F1000Research, 2015 regionReport

  27. Collado-Torres et al, F1000Research, 2015 Interactive HTML reports (A) (B)

    Clickable buttons: show/hide code
  28. Collado-Torres et al, F1000Research, 2015 Interactive HTML reports (A) (B)

  29. •  Resource with data from 2,040 projects •  Aligned with

    •  Total RNA-seq samples: 49,657 + 9,662 = 59,319 hBps://jhubiosta#s#cs.shinyapps.io/recount/
  30. recount: via the web hBps://jhubiosta#s#cs.shinyapps.io/recount/

  31. None
  32. Mo#va#ng problem: iden#fy and validate regions of the genome that

    change expression during brain development 1. derfinder permits discovery of novel expressed & differen#ally bound regions 2.  we iden#fied & validated gene expression changes in the developing brain 3.  we have developed tools for reproducible shareable repor#ng 4.  these tools can be easily be used to process 2,040 projects via recount
  33. Acknowledgements Advisors Jeffrey Leek Andrew Jaffe Collaborators Alyssa Frazee Abhinav

    Nellore Michael Love Ben Langmead Rafael Irizarry EpiMap project Funding NIH LIBD JHU-Biostats CONACyT México Conference Support Harvard Health Policy Data Science Lab, SACNAS 2016
  34. References + software + code: @fellgernon •  Collado-Torres, et al.

    Nucleic Acids Research (2016) doi: 10.1093/nar/gkw852 –  http://bioconductor.org/packages/derfinder –  http://leekgroup.github.io/derSupplement/ •  Collado-Torres, et al. F1000Research (2015) doi:10.12688/f1000research.6379.1 -  http://www.bioconductor.org/packages/regionReport -  http://leekgroup.github.io/regionReportSupp/ •  Collado-Torres and Nellore, et al. bioRxiv (2016) doi: 10.1101/068478 –  http://bioconductor.org/packages/recount –  https://jhubiostatistics.shinyapps.io/recount •  Nellore, Collado-Torres, et al. Bioinformatics (2016) doi:10.1093/bioinformatics/btw575 -  rail.bio • Nellore, …, Collado-Torres, et al. bioRxiv (2016) doi:10.1101/038224 - intropolis.rail.bio •  Jaffe, Shin, Collado-Torres, et al. Nat. Neurosci. (2015) doi:10.1038/nn.3898 –  https://github.com/lcolladotor/libd_n36 –  https://github.com/leekgroup/enrichedRanges