ICH M7 変異性不純物 2

ICH M7は変異性（変異原性）不純物に関するガイドラインです。化学合成医薬品に合成途中に混入しうる発がん性リスクのある不純物について考慮すべきことについて記載されています。2では、検証する化合物や化合物のクラス分けについてまとめています。

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1. ICH M7 変異性不純物 2 2021/2/7 Ver. 1.0
2. 有効成分と製剤の不純物の検証 合成と保管時に不純物は増加しうる • 新規医薬品では不純物の検証は必須となる • 特定した不純物の変異原性を検証する • 最終有効成分に含まれうる不純物についても検証する
3. 合成時の不純物 ICH Q3Aに示した閾値以上の不純物を同定する • 合成原料・中間体に含まれる不純物の持ち込みリスクを評価 • 同様に合成で誘導される物質についても検証する • 変異原性をリスクベースで評価する
4. 分解により発生する不純物 ICH Q3Aに示した閾値以上の不純物を同定する • 長期安定性についてはICH Q3Bに従い検証する • 光分解による不純物についてはICH Q1Bに従う • 分解経路の特定が不純物検証において有用
5. 臨床開発上考慮すべきこと 合成・分解不純物の検証は臨床開発に含まれる • 臨床開発初期にすべての情報が得られている場合は多くない • 臨床開発ではQ3A/Bの閾値以下の不純物も特定する
6. 危険性を検証する物質 Class 1, 2, 5に含まれるかどうかを調べる • 含まれない場合は構造-活性関係の検証を行う • 検証は細菌での変異原性として予測する • (Q)ASR法により変異原性の予測を行う ＊(Q)ASR法: 定量的構造活性相関、化学構造と生理活性の相関関係のこと
7. 変異原性・発がん性のクラス分け Class 1, 2, 5に含まれるかどうかを調べる クラス 定義 推奨制御方法 クラス1 変異原性・発がん性が特定されている 許容量以下となるよう制御 クラス2 発がん性が不明である変異原性物質 許容量以下となるよう制御（適切なTTC） クラス3 変異原性が不明で、有効成分と構造的に 関連のない、危険性のある構造を持つ 許容量以下となるよう制御（適切なTTC） 細菌で変異原性を調べ、変異原性があれば Class2、なければClass5として扱う クラス4 変異原性はなく、有効成分と構造的に 関連のある、危険性のある構造を持つ 変異原性として扱わない クラス5 変異原性がなく、危険性もない 変異原性として扱わない TTC: Threshold of Toxicological Concern
8. リスクの性質検証 クラス1~3の不純物では、リスクの性質を調べる • TTCベースでは、一日1.5μg以下は許容可能とする • 不純物固有のリスクアセスメントによる許容値設定もある • 固有の許容値では、発がん性データを必要とする • 既存データがあれば、NOELやPDEでの許容値を取れる ＊NOEL: No-Observed Effect Level、PDE: Permissible Daily Exposure、ともにQ3C記載
9. リスクの性質検証 クラス1~3の不純物では、リスクの性質を調べる • NOEL/PDEでは、投与期間によって許容値＊が変化する • 累積摂取量が発がん性においては重要となる ＊生涯なら一日15μg、1-10年なら100μg、1-12ヶ月なら200μg、1ヶ月以下なら0.5%(500μg）