ICH S6 生物学的製剤 Part1: 前臨床での安全性評価 1

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1. ICH S6 生物学的製剤 Part1: 前臨床での安全性評価 1 2020/11/12 Ver. 1.0

2. ガイドラインの概要 3局での生物学的製剤の安全性評価法を調和する • ヒトでの用量増加の方法を定める • 毒性の対象器官と可逆性の検証の方法を定める • 臨床試験での安全性モニタリングの項目を定める

3. ガイドラインの対象 生物学的製剤の前臨床安全性評価 • 基本的な研究のフレームワークを提供する • 様々な細胞系で発現させた製剤を対象とする • 診断・治療・予防で使用する製剤を含む • タンパク・ペプチド・DNA・細胞を含む

   • ワクチン、血液成分などは含まない

4. 試験物質の規格 コンタミ・不純物が安全性で考慮すべきこととなる • 安全性評価前に信頼できる精製プロセスを構築する • 安全性評価前に試験物質の性質を十分に調べる • 培養細胞のコンタミによるアレルギーなどが生じうる • 開発中の製法変更による影響を適切に評価する

5. 前臨床安全性評価: 基本的事項 in vivo/vitro試験を実施し、臨床での安全性を評価する • 適切な動物種、年齢、生理的状況の選択 • 投与経路の選択 • 使用時の製品の安定性

   前臨床評価では以下を考慮する 基本的にGLPに従うが、完全なものでなくてもよい時がある

6. 生理活性・薬力学 臨床での効果をin vitroで評価する • 培養細胞の使用が評価には有用 • 生物特異性が高い場合が多いため、種の選択が重要 • in vivoを組み合わせることで、ヒトでの応答を予測する

   • モノクローナル抗体では抗原との反応性を調べる

7. 動物種・試験モデルの選択 生理活性などは毒性試験と合わせて行うことがある • 合わせる場合はラットや犬などの動物を用いる • 製剤が生理活性を発揮する動物を選択する • 生理活性を示す動物がなければ、遺伝子組み換えを検討する • 相同なタンパクの使用も毒性検討には有用

   • どれも採用できなければ14日以下の連続投与を行う

8. 動物の性別・数 サンプルサイズが少なすぎると検出性が下がる恐れがある • モニタリングの頻度と期間である程度カバーできる • 両方の性別の動物を用いる

9. 投与経路・用量設定 臨床使用と同じものに近づける • 動態とバイオアベイラビリティを考慮する • 体積や濃度、処方や処方位置にも注意する • 動態を達成できないときは異なる投与経路を使用してもよい

10. 免疫原性 タンパク製剤は抗原となりうる • 多回投与で抗体の増加を調べる • 抗体増加と効能・毒性などとの関係を明らかにする • モルモットでのアナフィラキシー試験を実施する