ICH S6 生物学的製剤 Part1: 前臨床での生物学的製剤の安全性評価 2

ICH S6 生物学的製剤 Part1: 前臨床での安全性評価 2 2020/11/13 Ver. 1.0

安全薬理学（Safety Pharmacology）望まない薬理的反応を検出することが重要 • 医薬品の機能により引き起こされる毒性を調べる • 主要な生理機能に与える影響を明らかにする • 単離した器官などを用いた試験を行ってもよい

暴露の検証: 薬物動態動態は毒性評価に有用 • 免疫に依存した系で取り除かれることがある • 薬力学的応答が動態より遅れる場合がある • 放射性ラベルにより活性が変化しないことを確認する •
放射性ラベルが分解によりタンパクを反映しないことがある

定量方法科学的に説明された1つ以上の方法で調べる • バリデーションされていれば1つで十分 • 放射性だけでなく、特異的定量法があると望ましい • ヒトと動物で定量法が同じであることが理想的

代謝代謝・分解が起こりうる • 分解産物はペプチドやアミノ酸 • 代謝経路の理解も必要 • タンパクの結合やマトリックス中の振る舞いを理解する

単回投与毒性研究全身・部分暴露毒性を理解するのに有用 • 多回投与時の用量を決定するのに用いることができる • 毒性と薬理学・効能研究を兼ねることもできる • 安全薬理学の情報を参考に研究系を構築する

多回投与研究投与経路や投与間隔は臨床使用を反映したものとする • 動態研究を伴うほうがよい • 毒性からの回復過程を研究対象に含める • 1-3ヶ月の研究を行うことが一般的 • 投与期間の短い医薬品は2週間の研究でよい
• 慢性毒性は6ヶ月の研究で調べる

免疫毒性研究免疫産生の可能性を検証する • 生物製剤は免疫系に干渉するものが多い • 炎症性反応が起こることが指標となる • 細胞表面の抗原が変化するときには自己免疫の可能性がある

生殖・発生毒性研究臨床使用時の状況と患者によって必要性が異なる • 半減期、免疫誘導、特異性などがデザインを決める要因 • 発生時の免疫毒性などの検証が重要

遺伝毒性研究通常の化学製剤と同様の試験は適用できない • タンパク製剤は普通DNAや染色体と直接干渉しない • 遺伝毒性が懸念されるときに一般的な試験を行う

発がん性研究通常の化学製剤と同様の試験は適用できない • 臨床使用期間によっては必要となる • 細胞増殖などを引き起こす場合は研究が必要 • in vitroで懸念があれば、動物実験を行う

部分耐性研究（Local Tolerance）部分耐性の評価を必要とする • 市場出荷製品の処方で試験を行う

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