ICH S2 遺伝毒性研究 1

ICH S1(R1)は遺伝毒性研究についてのガイドラインです。細菌や培養細胞を使用したin vitro試験、動物を使用したin vivo試験の方法について述べられています。

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1. ICH S2 遺伝毒性研究 1 2020/10/27 Ver. 1.0
2. ガイドラインの概要 有効成分の遺伝毒性を調べる • 一連の遺伝毒性研究の方法について説明する • 発がん性のリスク評価として実施する • 低分子に適用し、生物製剤は対象にしない
3. 一般的な原則 DNA/染色体変異に関するin vitro/vivo研究を指す • 変異原性があれば、発がん性が疑われる • 遺伝性の疾患の原因ともなりうる
4. 一連の標準遺伝毒性研究: 実施の根拠 医薬品候補には遺伝毒性があることがある • Amesテストを実施して検証するのが一般的 • 哺乳類でのin vitro/vivo試験を合わせて実施する • 動態などを考慮するため、in vivo試験が必要 • 複数の試験を実施することで、結果を担保する ＊一連の: Batteryの略。Standard test battery for genotoxicity ＊Amesテスト: サルモネラ菌のヒスチジン要求性の回復で遺伝変異性を調べる方法
5. 一連の研究のオプション 2つのオプションが提案されている Option 1 • 細菌での変異原性試験 • マウス培養細胞での染色体異常試験 • げっ歯類造血細胞での核・染色体異常試験 Option 2 • 細菌での変異原性試験 • 2種の組織での核・染色体異常試験 急性用量、多回投与のどちらでもよい
6. 遺伝毒性の指標 in vivoでは以下が指標となる • 細胞分裂期の細胞数の増加 • 倍数体の誘導 • 小核の形成 • 染色体異常・欠損
7. 一連の試験の変更 以下の状況では変更が推奨される • 探索的臨床研究 • 微生物に毒性のある物質を試験する場合 • 構造的に遺伝毒性が疑われるもの • in vivo試験使用の限界の影響を受けるもの＊ ＊そのin vivo試験で用いる組織による吸収が小さい場合など
8. 胚性細胞の変異原の検出 普通は体細胞でも変異原性がある • 体細胞で問題なければ変異原性が無いとする