日本薬局方－一般試験法 2.46 残留溶媒

残留溶媒とは、製造中に使用する有機溶媒のうち、最終製品に含まれないものを指します。一般的に残留溶媒には治療効果はないため、できるだけ取り除きます。残留溶媒試験では、取り除ききれなかった有機溶媒の量を特定します。

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1. 日本薬局方－一般試験法 2.46 残留溶媒 2020/5/12 Ver. 1.0
2. 残留溶媒とは？ 製造工程で使用・生成する揮発性有機化学物質のこと • 溶媒は完全に除去できない • 添加物としての溶媒は含まない • 治療に役立たないので、できるだけ除く
3. 安全性データでの毒性 医薬品の残留溶媒ガイドライン クラス1 クラス2 クラス3 発がん性がある・疑われている溶媒 動物で発がん性がある・神経毒性・催奇形性* 低毒性の溶媒 医薬品の残留溶媒ガイドライン https://www.pmda.go.jp/files/000156502.pdf *胎児に先天異常を引き起こす性質
4. PDE値と濃度限度値 PDE: Permitted Daily Exposureの略 （許容できる1日の曝露量） 濃度限度値: 医薬品に含まれても良い最大の濃度 クラス1には濃度限度値 クラス2には濃度限度値とPDE の設定がある
5. クラス1の溶媒 溶 媒 濃度限度値（ppm） 考 慮 し た 点 ベンゼン 2 発がん性 四塩化炭素 4 毒性及び環境への有害性 1,2‐ジクロロエタン 5 毒性 1,1‐ジクロロエテン 8 毒性 1,1,1‐トリクロロエタン 1500 環境への有害性 医薬品の残留溶媒ガイドラインより https://www.pmda.go.jp/files/000156502.pdf
6. クラス2の溶媒 溶媒 PDE (mg/day) 濃度限度値(ppm) 溶媒 PDE (mg/day) 濃度限度値(ppm) アセトニトリル 4.1 410 ヘキサン 2.9 290 クロロベンゼン 3.6 360 メタノール 30 3000 クロロホルム 0.6 60 2‐メトキシエタノール 0.5 50 クメン 0.7 70 メチルブチルケトン 0.5 50 シクロヘキサン 38.8 3880 メチルシクロヘキサン 11.8 1180 1,2‐ジクロロエテン 18.7 1870 N‐メチルピロリドン 5.3 530 ジクロロメタン 6.0 600 ニトロメタン 0.5 50 1,2‐ジメトキシエタン 1.0 100 ピリジン 2.0 200 N,N‐ジメチルアセトアミド 10.9 1090 スルホラン 1.6 160 N,N‐ジメチルホルムアミド 8.8 880 テトラヒドロフラン 7.2 720 1,4‐ジオキサン 3.8 380 テトラリン 1.0 100 2‐エトキシエタノール 1.6 160 トルエン 8.9 890 エチレングリコール 6.2 620 1,1,2‐トリクロロエテン 0.8 80 ホルムアミド 2.2 220 キシレン 21.7 2170 医薬品の残留溶媒ガイドラインより https://www.pmda.go.jp/files/000156502.pdf
7. クラス3の溶媒 酢酸 ヘプタン ２‐メチル‐１‐プロパノール アセトン ジメチルスルホキシド 酢酸イソブチル ペンタン アニソール エタノール 酢酸イソプロピル １‐ペンタノール １‐ブタノール 酢酸エチル 酢酸メチル １‐プロパノール ２‐ブタノール ジエチルエーテル ３‐メチル‐１‐ブタノール ２‐プロパノール 酢酸 n‐ブチル ギ酸エチル メチルエチルケトン 酢酸プロピル t‐ブチルメチルエーテル ギ酸 メチルイソブチルケトン • PDEは50mg/day • 一日の処方量が10g以下なら、5000ppm以下を規格とする 医薬品の残留溶媒ガイドラインより https://www.pmda.go.jp/files/000156502.pdf
8. 毒性不明の溶媒 １，１‐ジエトキシプロパン メチルイソプロピルケトン １，１‐ジメトキシメタン メチルテトラヒドロフラン ２，２‐ジメトキシプロパン 石油エーテル イソオクタン トリクロロ酢酸 イソプロピルエーテル トリフルオロ酢酸 • 毒性データがなく、PDEが計算できないもの • 残留する場合には妥当性の提示が必要 医薬品の残留溶媒ガイドラインより https://www.pmda.go.jp/files/000156502.pdf
9. 残留溶媒の規格値 クラスによって異なる クラス3のみのとき: 乾燥減量が0.5%以下 クラス2のみのとき: 濃度限度値以下 クラス2と3を含むとき: 2が濃度限度値以下で、3が0.5%以下 クラス1を含むとき: 溶媒を同定し、定量する
10. 残留溶媒の測定方法 • 基本的にはガスクロマトグラフィーで測定する • クラス3のみの場合には乾燥減量でもよい • 試料は溶解させて測定する • 1と2の測定操作法はA～Cの3種類で、すべてガスクロ • 1と2の測定は水溶性と非水溶性で別の方法を用いる • 3は乾燥減量でもガスクロでもよい