局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験ガイドライン 1

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October 18, 2020

局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験ガイドライン 1

局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験ガイドラインは、経皮吸収型製剤における先発製剤と後発製剤の同等性を担保するための生物学的同等性試験について定めています。1では皮膚薬理動態学的試験について記載します。

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  1. 局所皮膚適用製剤の 後発医薬品のための 生物学的同等性試験ガイドライン 1 2020/10/10 Ver. 1.0

  2. ガイドラインの概要 平成15年7月7日 薬食薬審第0707001号 • 後発医薬品が対象 • 有効成分が全身循環血流に入る皮膚適用製剤 における生物学的同等性試験の実施方法について

  3. 標準・試験製剤の選択 3ロットのin vitro溶出試験から先発製剤を選択する • 局方の皮膚に適用する製剤の放出試験法に従う • 繰り返しは6以上 • 溶出試験の結果、中間の溶出性を示すものを選ぶ

  4. 試験法: 同等の許容域 対数正規/正規分布の仮定により異なる 対数正規分布を仮定するとき、 • 作用が強い医薬品 • それ以外 0.80~1.25 0.70~1.43

    試験・標準製剤の平均値の比が 正規分布を仮定するとき、 • 作用が強い医薬品 • それ以外 -0.20~0.20 -0.30~0.30 の範囲で同等とする
  5. 生物学的同等性試験 評価方法には7項目がある • 皮膚薬物動態学的試験 • 薬理学的試験 • 残存量試験 • 薬理動態学的試験

    • 臨床試験 • in vitro効力試験 • 動物試験 最適な試験法を選択・採用する
  6. 被検者 試験に適した健康な皮膚の状態にある志願者を被験者とする • 湿疹・皮膚炎・色素異常等皮膚疾患がないこと • 傷・傷跡がないこと • 日焼けによる炎症がないこと • アトピー性皮膚炎等の既住歴がないこと

    • 薬物過敏症の既住歴がないこと • 適用予定部位に異常がないこと
  7. 適用部位・開始前の状態 背部・胸部・前腕部などから適用部位を選択 • 皮膚の物理・化学的損傷を避ける • 界面活性剤で洗浄する • 洗浄後、2時間以上放置する

  8. 試験 試験に関わる条件などの決まりがある • 適用部位に密閉型の覆いをしない* • 適用時間・量・面積を適切に設定する • 適用部位をランダム割付する • 日周変動の影響を考慮する

    • 適用方法は手順書として定める *用法に記載があれば覆っても問題ない
  9. 試験法: 例数 ばらつきを考慮した例数で行う ばらつきがが大きくなる場合 • 複数適用部位での平均値を利用 などが有効 ばらつきは以下を検討して推測する • 視覚的方法による判定などでの測定者内・間での再現性

    • 測定値の被験者間変動、適用部位間の変動 • 抽出法・分析法のばらつき
  10. 皮膚薬物動態学的試験 角層内の薬物量から評価する方法 • 薬物適用部位の角層を粘着テープで剥がし、測定 • 作用部位が角層より深部にあるものに適用 • 取れる角層の量のばらつきが大きくなりやすい

  11. 皮膚薬物動態学的試験: 予試験 本試験前に検討のために実施する試験のこと • 投与方法の適切性を検証する • 薬物抽出・分析法のバリデーションを行う • 定常状態に達する時間を検討する •

    ばらつきから、繰り返し数を決定する *軽表皮水分喪失量(TEWL)を利用したモデル式というのを利用する場合には測定条件の検討を予試験で行う
  12. 皮膚薬物動態学的試験: 本試験 予試験の検討結果を利用し、本試験を実施する • 適切に割付け、マークを付ける • 設定時間に製剤を除去する • 角層を剥離し、剥離量を予試験結果から定める •

    剥離角層の薬物量を定量する *軽表皮水分喪失量(TEWL)を利用したモデル式というのを利用する場合には測定条件の検討を予試験で行う
  13. 皮膚薬物動態学的試験: 統計処理 90%信頼区間から同等性を求める • データは原則対数変換する • パラメトリック*な方法を用いる *基本的に後発医薬品の同等性ガイドラインと同じ。パラメトリックは正規性を持つデータに適用する方法のこと