(SIGQS17) Frasco-VS：フラグメントに基づく薬剤候補化合物選抜の量子アニーリングによる実現

Transcript

1. 〇柳澤 渓甫1 藤江 拓哉2 高畠 和輝3 秋山 泰2 1 東京科学大学 情報理工学院 2 アヘッド・バイオコンピューティング株式会社 3 東芝デジタルソリューションズ株式会社 第203回HPC・第17回QS合同研究発表会 2026/3/16 ＠北海道大学 Frasco-VS： フラグメントに基づく薬剤候補化合物選抜の 量子アニーリングによる実現 発表スライド
2. 目次 • 研究背景 • 手法 • 実験 • 結果・考察 • 結論 1
3. 創薬研究における計算技術の活用 • 創薬プロセスの初期段階において、 薬剤標的タンパク質に強く結合する 化合物を設計することは重要 • 計算機による効率化が進められている 2 [1] T Masuda et al., Chem. Pharm. Bull 51, 1386-1398, 2003. [2] Y Zhang et al., IJMS 23, 13568, 2022. インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼと リレンザ (Zanamibir) の複合体構造 [1] [2] より引用・改変 薬剤候補探索 臨床試験 認可
4. 計算高速化の取り組み • 大量の化合物から薬剤候補を選抜する必要がある • 例：超大規模化合物ライブラリ：1億化合物 以上 • 高速化の方策として「フラグメント」を活用する手法が存在 • 化合物の共通部分の再利用による高速化 • 我々は フラグメント × 量子アニーラ の計算手法を提案してきた [3] 3 0 100,000 200,000 フラグメント 種類数 化合物数 x 1/50 [3] K Yanagisawa et al., Entropy 26, 397, 2024.
5. 量子アニーリング (quantum annealing; QA) 4 • 組合せ最適化に特化した量子コンピューティング技術 • 既に複数の量子アニーラが実用段階にある • 量子アニーラ D-Wave (D-Wave Systems), CIM (NTT research), ... • 疑似量子アニーラ SQBM+ (東芝), Digital Annealer (富士通), ... • 原問題の組合せ最適化問題 定式化が極めて重要 • 量子アニーラは QUBO（二次制約無し二値最適化）問題を処理可能 𝐻 = ෍ 𝑖=1 𝑛 ෍ 𝑗=1 𝑛 𝑄𝑖𝑗 𝑥𝑖 𝑥𝑗 + ෍ 𝑖=1 𝑛 𝑞𝑖 𝑥𝑖 + 𝑏 目的関数（ハミルトニアン） 𝑥𝑖 ∈ 0,1 二値変数 制約条件 設定無し
6. ドッキング計算の定式化例 5 • 二値変数 𝒙𝒊𝒋 ：化合物を構成するフラグメントの配置 （𝒙𝒊𝒋 は 𝒊 番目のフラグメントの 𝒋 番目の配置を意味する） • 目的関数 𝑯：フラグメント間結合/衝突などを考慮した関数 フラグメント ドッキング Δ𝐺 = −5.2 kcal/mol 𝑐𝑜𝑛𝑛 𝑖, 𝑗 = −1 𝑐𝑙𝑎𝑠ℎ 𝑖, 𝑗 = 1 𝑯 = 𝑨𝑯𝟏 + 𝑩𝑯𝟐 + 𝑪𝑯𝟑 + 𝑫𝑯𝟒 𝑥1𝑘 𝑥2𝑙 化合物を構成する フラグメント 組合せ最適化 フラグメント 配置セット [3] K Yanagisawa et al., Entropy 26, 397, 2024. フラグメント 分解 評価対象 化合物
7. 超大規模VSへの展開 6 • 前述の手法では化合物ごとに組合せ最適化が必要 → 計算コスト大 • 1回の組合せ最適化で多数の化合物を選抜する方法を検討 • 組合せ最適化で「化合物らしい」フラグメント配置セットを取得 • 類似するフラグメント配置を実現できる化合物を検索 ・・・ 量子アニーラ による 組合せ最適化 ・・・ フラグメント 集合 フラグメント ドッキング フラグメント 配置セット 化合物検索 選抜された 化合物
8. 研究目的・結果 7 研究目的： • 超大規模化合物ライブラリ（1億件以上）を処理する化合物選抜手法の開発 研究成果： • 量子アニーリングに基づく手法 Frasco-VS を提案した (Frasco-VS: Fragment pose set Selection by Combinatorial Optimization for VS) • 1回の組合せ最適化で VS を完了させる • 化合物配座検索による高速な化合物選抜を実現する • 従来手法とほぼ同等精度で 8.3 倍の高速化を達成した （10万化合物処理時）
9. Frasco-VSの概要 8 化合物ライブラリ フラグメント集合 フラグメント ドッキング QUBO問題 定式化 化合物検索 ・・・ ・・・ 化合物 ドッキング計算 薬剤候補 化合物 標的タンパク質 量子アニーラ による 組合せ最適化 Frasco-VS (Fragment Pose Set Selection by Combinatorial Optimization)
10. Step 1: フラグメントドッキング 9 • ドッキング計算を用いて 多数のフラグメント配置（100配置前後）を列挙する • 配置の多様性を確保するためにサブ領域に区切ってドッキング • 各フラグメント配置を 二値変数 𝒙𝒊𝒋 に割り当てる • フラグメント 𝑖 の 𝑗 番目の配置を 𝒙𝒊𝒋 と表記する フラグメント ドッキング QUBO問題 定式化 化合物検索 ・・・ ・・・ 量子アニーラ による 組合せ最適化 fragment 1 fragment 2 placements {𝑥1𝑘 } placements {𝑥2𝑘 }
11. Step 2: QUBO問題定式化 • フラグメント配置のセットに対する 目的関数 𝐻 を作成する • 薬剤化合物のタンパク質結合構造らしい組み合わせ を高く評価する 𝑯 = 𝑨 ෍ 𝒊,𝒋 𝜟𝑮𝒊𝒋 𝑯𝑨𝑪 𝒙𝒊𝒋 + 𝑩 ෍ 𝒊,𝒋,𝒌,𝒍 𝒃𝒊𝒋,𝒌𝒍 𝒙𝒊𝒋 𝒙𝒌𝒍 + 𝑪 ෍ 𝒊,𝒋,𝒌,𝒍 𝒄𝒊𝒋,𝒌𝒍 𝒙𝒊𝒋 𝒙𝒌𝒍 + 𝑫 𝟐 ෍ 𝒊 𝑭 ෍ 𝒋 𝒙𝒊𝒋 − 𝟎 𝟐 + 𝑬 𝟐 ෍ 𝒊,𝒋 𝒙𝒊𝒋 − 𝑲 𝟐 フラグメント ドッキングスコア フラグメント間の 共有結合可能性 に対する加点 フラグメント間衝突 に関する減点 選ばれるフラグメント の多様性向上 化合物が大きく ならないようにする 合計配置数の制限 10 フラグメント ドッキング QUBO問題 定式化 化合物検索 ・・・ ・・・ 量子アニーラ による 組合せ最適化 小さなフラグメントも 選ぶための正規化を含む
12. Step 3: 組合せ最適化 11 • 疑似量子アニーラ SQBM+ によって QUBO問題の局所解を多数（例：1000件）得る • 定式化時に問題が大きく簡略化されており、 組合せ最適化の最良解が化合物評価に最良であるとは限らない • 多数の局所解から網羅的に後述の化合物検索を行う Fragment docking QUBO formulation Compound retrieval ・・ ・ ・ ・ ・ Combinatorial Optimization by QA フラグメント配置群 組合せ最適化で得られた 多数のフラグメント配置セット （例：1000件） … 𝐻 = 𝐴 ෍ 𝑖,𝑗 𝛥𝐺𝑖𝑗 𝐻𝐴𝐶 𝑥𝑖𝑗 + 𝐵 ෍ 𝑖,𝑗,𝑘,𝑙 𝑏𝑖𝑗,𝑘𝑙 𝑥𝑖𝑗 𝑥𝑘𝑙 + 𝐶 ෍ 𝑖,𝑗,𝑘,𝑙 𝑐𝑖𝑗,𝑘𝑙 𝑥𝑖𝑗 𝑥𝑘𝑙 + 𝐷 2 ෍ 𝑖 𝐹 ෍ 𝑗 𝑥𝑖𝑗 − 0 2 + 𝐸 2 ෍ 𝑖,𝑗 𝑥𝑖𝑗 − 𝐾 2 組合せ最適化 フラグメント ドッキング QUBO問題 定式化 化合物検索 ・・・ ・・・ 量子アニーラ による 組合せ最適化
13. Step 4: 組合せ最適化で得られた Step 4: フラグメント配置セットを比較的満たす化合物を検索 Step 4: 特に良好な化合物を 上位 𝑥 % 取得（本研究では 𝑥 = 10%） Step 5: 良好とされた化合物を Step 5: 通常の化合物ドッキング計算で再評価 Step 5: 上位の化合物を最終的な薬剤候補化合物として選出 Step 4, 5: 化合物評価 12 Fragment docking QUBO formulation Compound retrieval ・・ ・ ・ ・ ・ Combinatorial Optimization by QA フラグメント ドッキング QUBO問題 定式化 化合物検索 ・・・ ・・・ 量子アニーラ による 組合せ最適化 フラグメント ドッキング QUBO問題 定式化 化合物検索 ・・・ ・・・ 化合物 ドッキング計算 量子アニーラ による 組合せ最適化
14. 評価実験 13 • 標的タンパク質: Aldose reductase (ALDR) • 阻害剤（正例化合物）: DUD-E に登録されている 159 化合物 • デコイ化合物（負例化合物）: ZINC22 からランダムに選んだ 100,000 化合物 • 比較対象: AutoDock Vina v1.2 [4] • デフォルトパラメータで実行 • 評価指標: • 速度性能: CPU core hours • 予測精度: Enrichment factor (EF) ドッキング 領域 ALDR (PDB ID: 2HV5) 既知の阻害剤共結晶構造例 [4] O Trott & AJ Olson, JCC 31, 455-461, 2010.
15. 結果： 14 • Frasco-VS と AutoDock Vina との併用により 精度はほぼ維持可能 • Frasco-VSの上位 10% を化合物ドッキングした場合の値 この時の計算全体の高速化率は 8.3 倍 化合物ドッキングのみ (AutoDock Vina) Fracso-VSと ドッキング計算の併用 Enrichment Factor 阻害剤： 159 化合物 デコイ：100,000 化合物 EF 0.1% = 81.92 上位100件中 13件が既知阻害剤 EF 0.1% = 69.31 上位100件中 11件が既知阻害剤 CPU core 時間 約 2300 時間 (約 80 秒/化合物) 約 277 時間 (約 9.7 秒/化合物)
16. 考察：フラグメント配置セットの目視 15 • 正しく阻害剤結合部位付近に フラグメント配置が集中 • 3つのフラグメントが1か所で 共有結合できると誤認識される場合あり • 共有結合の条件を緩めていることが原因 • 3つのフラグメント配置の相互作用を 考慮する仕組みの導入が必要 • 対策①：低次項で表現するためのスラック変数導入 • 対策②：PUBO（多項式最適化）問題ソルバの利用 青：ALDRタンパク質 緑：共結晶阻害剤 紫：組合せ最適化で選ばれた フラグメント配置セット
17. 結論 16 • 量子アニーリングに基づく化合物選抜手法 Frasco-VS を提案した (Frasco-VS: Fragment pose set Selection by Combinatorial Optimization for VS) • 1回の組合せ最適化で化合物選抜を完了させる • ほぼ同等精度で 8.3 倍の高速化を達成した（10万化合物処理時） 今後の課題 • 手法の汎用性の確認 • 今回報告したのは1タンパク質のみ • 3つのフラグメント配置の相互作用を 考慮する仕組みの導入
18. 謝辞 17 • 東京科学大学 杉田 昌岳 清水 正義 中野 諒也 米山 慧 • アヘッド・バイオコンピューティング 秋山 泰 大上 雅史 藤江 拓哉 • 東芝デジタルソリューションズ 岩崎 元一 甲斐野 康雄 高畠 和輝 梅津 佳晃 • 産業技術総合研究所 舘野 浩章 今井 賢一郎 本野 千恵 • 本研究は新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO） 「量子・古典ハイブリッド技術のサイバーフィジカル開発事業」 の支援を受けて行われた。 他多数